對(duì)抗哮喘是通過(guò)解決蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

“近獲得的結(jié)果表明，以CysLT1R和CysLT2受體作為藥物靶標(biāo)，甚至單獨(dú)抑制CysLT2R都將提供對(duì)CysLT1R選擇性藥物更有效的替代方法，尤其是在嚴(yán)重的哮喘病例中。此外，CysLT2R正在成為一種潛在的藥物所有這些使CysLT2R成為有前途的研究目標(biāo)。在這項(xiàng)研究中，我們描述了CysLT2R的四個(gè)晶體結(jié)構(gòu)，其中三個(gè)配體阻斷了CysLT1和CysLT2受體，”高級(jí)Alexey Mishin說(shuō)道。 MIPT G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究員。

MIPT衰老和與年齡有關(guān)的疾病的分子機(jī)制中心的生物物理學(xué)家與來(lái)自加拿大，美國(guó)，日本，法國(guó)和德國(guó)的同事合作，闡明了調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的CysLT受體的結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制。與過(guò)敏性疾病有關(guān)。他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然通訊》上。

細(xì)胞通訊是指生物體中細(xì)胞之間的相互作用。它允許數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞協(xié)同工作，管理對(duì)生存至關(guān)重要的身體過(guò)程。細(xì)胞通過(guò)稱為受體的蛋白質(zhì)分子進(jìn)行通訊，該蛋白質(zhì)分子存在于細(xì)胞和細(xì)胞器表面以及細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)受體結(jié)合特定分子時(shí)，會(huì)觸發(fā)特定反應(yīng)。與特定受體結(jié)合的分子稱為配體。

G蛋白偶聯(lián)受體或GPCR是整合到細(xì)胞膜中的分子機(jī)器。CysLT1R和CysLT2R是GPCR家族的成員。它們的配體是稱為肽(半胱氨酸)白三烯或CysLTs的高效脂質(zhì)。

已知兩種受體亞型CysLT1和CysLT2均調(diào)節(jié)過(guò)敏性炎癥反應(yīng)。在過(guò)去的二十多年中，哮喘和相關(guān)疾病已通過(guò)抑制CysLT1受體的藥物治療。但是，許多患者對(duì)此治療無(wú)反應(yīng)。同時(shí)，CysLT2受體在炎癥反應(yīng)的生理學(xué)和發(fā)病機(jī)理中的作用仍然研究不足。直到近，CysLT2R才被建議作為特應(yīng)性哮喘，腦損傷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及某些癌癥的潛在藥物靶標(biāo)。

到目前為止，由于缺乏有關(guān)CysLT受體如何結(jié)合以及與哪些配體結(jié)合的信息，阻礙了針對(duì)哮喘和相關(guān)疾病的更有效藥物的開(kāi)發(fā)。它們的功能機(jī)制也沒(méi)有被清楚地理解，因?yàn)檫@需要高分辨率的結(jié)構(gòu)生物學(xué)數(shù)據(jù)。一旦這些可用，研究人員就可以繼續(xù)使用計(jì)算機(jī)模擬。

在分子建模中，對(duì)接是一種用于確定蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)內(nèi)配體的優(yōu)選方向和構(gòu)象的方法。已知具有埃精確度的給定受體的空間結(jié)構(gòu)以及配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可使生物學(xué)家預(yù)測(cè)相應(yīng)受體-配體復(fù)合物的空間結(jié)構(gòu)并計(jì)算其形成的自由能。因此，確定此類復(fù)合物的空間結(jié)構(gòu)對(duì)于理解其功能至關(guān)重要。

莫斯科物理技術(shù)學(xué)院的研究人員在近的研究中，根據(jù)研究小組針對(duì)CysLT2R進(jìn)行的結(jié)構(gòu)分析以及實(shí)驗(yàn)室于10月發(fā)布的CysLT1R的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，確定了CysLT1和CysLT2受體的關(guān)鍵的配體結(jié)合決定因素。 。

“新結(jié)構(gòu)極大地提高了配體對(duì)接的準(zhǔn)確性，并幫助我們更好地了解了兩種受體的配體特性。現(xiàn)在我們知道如何更改藥物設(shè)計(jì)模板以抑制CysLT1和CysLT2受體的活性或做到這一點(diǎn)。 MIPT的博士生，G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)生物學(xué)MIPT實(shí)驗(yàn)室的初級(jí)研究員Anastasiia Gusach說(shuō)道。

將來(lái)，可以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)這些結(jié)構(gòu)以用作候選藥物或工具化合物，以幫助理解每種CysLT受體亞型在各種生理和病理過(guò)程中的特定作用。